Kalifornijos universiteto San Diege mokslininkai pasitelkė dirbtinį intelektą, kad itin tiksliai iššifruotų vadinamąjį inicijatorių DNR sekoje. Tai molekulinis jungiklis, esantis vietoje, nuo kurios pradedamas genų nuskaitymas, ir, kaip rodo naujas vertinimas, aptinkamas maždaug 60 proc. vadinamųjų „susitelkusių“ žmogaus promotorių.
Tyrimo rezultatai paskelbti mokslo žurnale „Genes & Development“. Autorių teigimu, šis darbas suteikia įrankį geriau prognozuoti, ar konkreti mutacija reguliacinėje DNR dalyje gali sutrikdyti genų įjungimą ir prisidėti prie ligų, įskaitant onkologines, vystymosi.
Kas yra inicijatorius?
Inicijatorius yra seka promotoriaus srityje, netoli vadinamosios +1 pozicijos, kur prasideda transkripcija, kai genetinė informacija perrašoma į RNR. Nors šis elementas žinomas seniai, iki šiol jo „taisyklių rinkinys“ žmogaus genome nebuvo pakankamai tikslus, kad leistų patikimai vertinti atskirų mutacijų pasekmes.
Ankstesni darbai inicijatorių siejo su maždaug 40–49 proc. susitelkusių promotorių, tačiau naujas DI pagrįstas modeliavimas šį skaičių padidino iki maždaug 60 proc. Tai svarbu, nes susitelkę promotoriai dažnai valdo vystymosi, signalų perdavimo ir audiniams būdingus genus, kurių reguliacijos sutrikimai gali turėti didelę biologinę kainą.
Kaip DI išmokė skaityti signalą?
Komanda sukūrė apie 500 000 skirtingų DNR variacijų inicijatoriaus regione ir laboratorijoje išmatavo kiekvienos jų transkripcinį aktyvumą. Šie duomenys panaudoti apmokyti modeliui, kuris įvertina, kaip skirtingos nukleotidų kombinacijos veikia geno „įjungimo“ stiprumą.
Vėliau modelis leido apskaičiuoti prognozuojamą aktyvumą visoms 1 048 576 galimoms 10 nukleotidų kombinacijoms. Tokia apimtis suteikia galimybę ne tik aprašyti „vidutinę“ seką, bet ir įvertinti net subtilių vieno simbolio pakitimų įtaką genų raiškai.
„DI modeliams pirmą kartą pavyko pateikti stiprias prognozes, ar inicijatorius žmogaus genuose bus, ar jo nebus, ir taip iškoduoti inicijatoriaus DNR sekos raštą“, – sakė vienas iš tyrimo autorių, profesorius Jamesas T. Kadonaga.
Kodėl tai svarbu vėžio tyrimams?
Dalis vėžio riziką didinančių pokyčių slypi ne pačiuose baltymus koduojančiuose genuose, o reguliacinėse srityse, kurios nusprendžia, kada genas turi veikti ir kokiu intensyvumu. Įrankis, galintis kiekybiškai įvertinti tokių reguliacinių mutacijų poveikį, gali pagerinti jų interpretaciją ir padėti atskirti reikšmingus pakitimus nuo neutralių.
Mokslininkai taip pat praneša aptikę anksčiau neaprašytą inicijatoriaus tipą, susijusį su TATA seka, kuri, kaip nurodoma, būdinga maždaug 24 proc. promotorių. Be to, pastebėta ryški sąveika tarp inicijatoriaus ir kito promotoriaus regiono, o palyginimas su vaisine musele parodė, kad inicijatoriaus raštas per evoliuciją išliko beveik nepakitęs.
„Galutinis šio darbo tikslas yra žengti dar vieną žingsnį į priekį, sujungiant laboratorinius eksperimentus ir dirbtinį intelektą, kad iš DNR sekos būtų perskaityta joje užkoduota informacija“, – teigė profesorius Jamesas T. Kadonaga.
Pasak UCSD komandos, tolesnis uždavinys yra ištirti likusią dalį susitelkusių promotorių, kuriuose dar nėra aiškiai identifikuotų žinomų reguliacinių elementų. Tokie darbai siejami su platesne kryptimi, kurioje DI taikomas ne tik genų variantų paieškai, bet ir tam, kad būtų galima prognozuoti jų funkcines pasekmes skirtinguose biologiniuose kontekstuose.
