Naujas būdas sustabdyti pyroptozę
Vroclavo technologijos universiteto Chemijos fakulteto mokslininkai kartu su JAV biotechnologijų bendrove „Genentech“ pristatė naują strategiją, kaip selektyviai stabdyti pyroptozę – uždegiminę, programuotą ląstelės mirtį. Tyrimo rezultatai rugpjūčio 3 dieną paskelbti mokslo žurnale „Nature“.
Pyroptozė yra viena iš organizmo gynybos grandžių: ji padeda kovoti su infekcijomis, tačiau pernelyg suaktyvėjusi gali smarkiai didinti uždegimą ir žaloti audinius. Šis mechanizmas siejamas su sunkiomis būklėmis, tarp jų sepsiu, ūminiu kvėpavimo distreso sindromu ir sunkiu COVID-19.
Kaip veikia atrastas mechanizmas
Mokslininkai pasitelkė ląstelės membranoje susidarančias poras, kurias formuoja baltymas gasdermina D. Kai uždegiminės kaspazės suaktyvina šį baltymą, jo fragmentai pramuša membraną, o per atsiradusias angas pradeda išsiskirti citokinai, ypač IL-1β ir IL-18, kurie signalizuoja imuninei sistemai.
Ankstesni kaspazių inhibitoriai dažnai prasiskverbdavo ir į sveikas ląsteles, todėl jų taikymą ribojo saugumo bei veiksmingumo problemos. Naujoje strategijoje sukurti inhibitoriai specialiai suprojektuoti taip, kad per nepažeistą membraną beveik nepatektų, o į vidų patektų tik tuomet, kai pyroptozė jau prasidėjusi ir poros jau susiformavusios.
Patekę per gasderminos D poras, inhibitoriai blokuoja uždegimines kaspazes ir pristabdo tolesnę proceso eigą, įskaitant naujų porų formavimąsi ir citokinų išsiskyrimą. Tokiu būdu ląstelė gauna laiko įjungti membranos taisymo sistemas, siejamas su ESCRT kompleksu, kurios gali padėti užglaistyti pažeidimus.
Ką parodė bandymai ir kas toliau
Laboratoriniuose bandymuose dalis išgelbėtų ląstelių išlaikė gebėjimą augti ir dalytis mažiausiai 12 dienų. Svarbu ir tai, kad inhibitorius veikė net tada, kai buvo panaudotas praėjus kelioms valandoms po pyroptozės pradžios, o tai leidžia kalbėti apie trumpą, bet realų terapinį langą.
Tyrėjai pabrėžia, kad šis metodas nepaveikė apoptozės, kitos programuotos ląstelių mirties formos, kurioje gasderminos D poros nesusidaro. Tai sustiprina prielaidą, jog selektyvus patekimas į ląstelę vyksta būtent per pyroptozės metu atsirandančias poras.
Eksperimentuose su pelėmis, endotoksinio šoko modelyje, junginys KGR-53P sumažino prouždegiminių citokinų IL-1β ir IL-18 koncentracijas kraujyje. Vis dėlto autoriai pabrėžia, kad tai dar nėra paruoštas vaistas: KGR-3 ir KGR-53P laikomi tyrimams skirtais junginiais, kuriuos dar reikia optimizuoti ir įvertinti platesniuose ikiklinikiniuose tyrimuose.
Projektas gimė iš ilgalaikės tarptautinės partnerystės: cheminę ir fermentologinę kryptį Vroclave pradėjo dr. hab. inž. Marcin Poręba vadovaujama komanda, kuri sukūrė inhibitorinių junginių biblioteką ir ištyrė jų sąveiką su kaspazėmis. Prie darbo prisidėjo ir kiti tyrėjai, o dalį tyrimų finansavo Lenkijos Narodowe Centrum Nauki pagal OPUS programą.
„Kelias nuo fundamentinių tyrimų ir doktorantūros iki tarptautinės partnerystės rodo, kaip gimsta pasaulinio lygio mokslas“, – sakė Vroclavo technologijos universiteto rektorius prof. Arkadiusz Wójs.
Pasak tyrėjų, pagrindinė šio darbo vertė – naujas tikslinio gydymo principas: naudoti gasderminos D poras kaip selektyvų vartą į ląsteles, kurios jau įsitraukė į uždegiminės mirties procesą. Tokia kryptis ateityje gali padėti kurti tikslesnes terapijas uždegiminėms ligoms, sumažinant poveikį sveikiems audiniams.